תרופה שמפסיקה לעבוד
בשנות ה־40 של המאה ה־20 ריפא הפניצילין זיהומים שהרגו בני אדם לאורך כל ההיסטוריה: פצעים מזוהמים, דלקת ריאות, הרעלת דם אחרי לידה. בתוך שנים ספורות רופאים בבתי חולים כבר מצאו Staphylococcus שהוא לא הצליח לפגוע בו. אותו דבר קרה מאז עם כל אנטיביוטיקה שנכנסה לשימוש רחב. היום יש זנים של E. coli, של Klebsiella ושל חיידק השחפת שעומדים בפני כמעט כל תרופה קיימת, ולפי ההערכות זיהומים בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה הרגו יותר ממיליון בני אדם בשנת 2019 לבדה.
התרופות לא השתנו. החיידקים השתנו. הסצנה מראה כמה מהר זה קורה: מושבה אחת על צלחת, מנה של תרופה, והשבועיים שאחריה.
המעטים שכבר היו שם
מושבה על צלחת יכולה להכיל מיליארד תאים, שכולם צאצאים של תא אחד. בכל פעם שחיידק מעתיק את 4.6 מיליון האותיות של ה־DNA שלו הוא טועה פחות מפעם אחת במיליארד אותיות, אבל מושבה שגדלה מעתיקה המון אותיות, ולכן אצל תא כלשהו בה כמעט כל אות בכרומוזום כבר השתנתה. כמה מהשינויים האלה משנים בדיוק את החלבון שהתרופה מכוונת אליו, מספיק כדי שהתרופה כבר לא תיאחז בו. בסצנה כמאה תאים, אחד מכל עשרה מיליון, נושאים מוטציה כזאת עוד לפני שהתרופה נוספה.
התרופה לא יוצרת את המוטנטים האלה. ב־1943 הראו סלבדור לוריא ומקס דלבריק, בניסויים בחיידקים ובנגיף שתוקף אותם, שתאים עמידים נוצרים ממוטציות אקראיות בזמן שהתרבית גדלה, עוד לפני שהיא פוגשת את מה שהם עמידים בפניו: מספרם בתרביות מקבילות השתנה בפראות, כפי שהיה קורה אילו כל אחד מהם היה תלוי ברגע שבו מוטציה התרחשה במקרה. יהושע ואסתר לדרברג מצאו אחר כך תאים עמידים במושבות שמעולם לא פגשו את התרופה, כשהחתימו את המושבות על צלחת שנייה שהכילה אותה.
נסו: כשימים מאז התרופה על התרופה נוספה, מצאו את התאים הוורודים בין הירוקים. אחר כך לחצו על בלי מתחת לריכוז התרופה והזיזו עד שבועיים אחר כך: בלי תרופה, העמידים המעטים נשארים מעטים.
ברירה טבעית בתוך ימים
עכשיו הוסיפו את התרופה. היא מפוצצת את התאים הירוקים הרגילים, שמשאירים את המעטפות הריקות שלהם על האגר, וכמעט לא נוגעת בוורודים. כשמיליארד השכנים שאכלו את המזון כבר לא שם, התאים העמידים מתחלקים שוב ושוב, ובתוך ימים ספורים הצלחת הופכת למושבה ורודה. זו ברירה טבעית, אותו תהליך שהשחיר את העשים המפולפלים באנגליה, אבל חיידק יכול להתחלק כל כמה שעות, ולכן מה שאצל בני אדם הוא היסטוריה שלמה הוא אצלם עניין של שבועות.
נסו: השאירו את בתוך החלון בריכוז התרופה והזיזו לאט את ימים מאז התרופה. המושבה הירוקה קורסת בתוך שלושה ימים, ועד היום החמישי התאים הוורודים ממלאים את רוב הצלחת. הגרף שליד הסצנה מראה את אותו הדבר בסולם לוגריתמי, שבו ירידה פי מיליון היא צניחה קצרה.
לעמידות יש כמה דרכים. תא יכול לשנות את המטרה של התרופה, כמו המוטנטים שבסצנה; הוא יכול לשאוב את התרופה החוצה מהר יותר משהיא מחלחלת פנימה; הוא יכול לסגור את הנקבוביות שדרכן היא נכנסת; או שהוא יכול לייצר אנזים שמפרק את התרופה, כפי שחיידקים רבים עושים לפניצילינים (המאמר חיידקים מראה מה פניצילין עושה לתא שאין לו הגנה כזאת). הגנים של האנזימים האלה יושבים לעיתים קרובות על פלסמידים, טבעות קטנות של DNA שחיידקים מעתיקים ומעבירים זה לזה, לפעמים אפילו בין מינים שונים. גן שנוצר בחיידק אחד יכול להגיע לרבים.
חלון הברירה
כמה תרופה יש חשוב לא פחות מהשאלה אם יש תרופה. הריכוז המעכב המזערי, או MIC, הוא הריכוז הנמוך ביותר של תרופה שעוצר את גדילת האוכלוסייה. ה־MIC של המוטנטים בסצנה גבוה פי 16 מזה של התאים הרגילים. ביניהם נמצא חלון הברירה של המוטנטים: ריכוזים שחזקים מספיק כדי להרוג את התאים הרגילים וחלשים מכדי לפגוע במוטנטים. בתוך החלון התרופה מסלקת את המתחרים בדיוק של התאים שהיא לא מסוגלת להרוג.
נסו: לחצו על מעל החלון. עכשיו התרופה הורגת גם את התאים הוורודים, רק לאט יותר, והצלחת מתרוקנת בפחות משלושה ימים. אחר כך לחצו על מתחת ל־MIC: המושבה כמעט לא מרגישה, ובכל זאת התאים הוורודים מתקדמים מעט בכל יום, כי אפילו תרופה חלשה מאטה את התאים הרגילים יותר משהיא מאטה את המוטנטים.
רופאים בוחרים מינונים שנשארים מעל החלון כשאפשר, ומשלבים שתי תרופות כשידוע שחיידק מפתח עמידות בקלות, כמו בשחפת: תא היה צריך שתי מוטציות מוצלחות נפרדות כדי לשרוד את שתיהן, וזה קורה בערך באותה תדירות כמו לזכות פעמיים בלוטו.
כמה זמן נמשך הטיפול
קבעו מינון חזק וקצרו את משך הטיפול, ומשהו אחר קורה. כשמשך הטיפול הוא יומיים, עדיין חיים כמה מאות תאים רגילים כשהתרופה נשטפת, והם צומחים מחדש למושבה מלאה שהתרופה עדיין יכולה להרוג. הפסקה מוקדמת החזירה את הזיהום, אבל לא הפכה אותו לעמיד. כשהוא חמישה ימים, הצלחת נקייה ונשארת נקייה.
נסו: לחצו על מעל החלון, אחר כך הורידו את משך הטיפול ליומיים, והזיזו עד שבועיים אחר כך. אחר כך העלו את משך הטיפול לחמישה ימים.
במשך עשרות שנים אמרו למטופלים לסיים כל טיפול עד הסוף, למקרה שהפסקה מוקדמת תגדל עמידות. הסצנה מראה למה זו לא בדיוק הסיבה. בצלחת אין הגנות, ולכן כאן כל תא ששורד צומח מחדש. בגוף יש מערכת חיסון שמחסלת את החיידקים האחרונים אחרי שהתרופה הפילה את רובם, ובמחקרים על זיהומים נפוצים רבים נמצא שטיפולים קצרים מרפאים לא פחות מארוכים. בינתיים כל יום נוסף של אנטיביוטיקה בורר עמידות בין טריליוני החיידקים שחיים במעיים שלכם, שמקבלים את התרופה יחד עם החיידק המזיק. לכן ההמלצה היום היא ליטול אנטיביוטיקה רק כשצריך, ובדיוק כפי שנרשמה, למשך הזמן שקבע הרופא, ולעולם לא לשמור שאריות או לקחת אותן נגד הצטננות: הצטננות נגרמת על ידי נגיפים, שאנטיביוטיקה לא פוגעת בהם.
מה המודל משאיר בחוץ
הסצנה מציירת מיליארד תאים כאלף בערך, ומספר התאים המצוירים גדל כשורש השלישי של המספר האמיתי: פי אלף תאים נראים כפי עשרה. לכן העמידים המעטים מצוירים רבים בהרבה ממה שהם באמת, כדי שתוכלו למצוא אותם. התאים מצוירים גדולים פי אלפים מבמציאות, ובצלחת יש מושבה אחת.
במודל יש שני סוגי תאים שמתחרים על אותו מזון, סוג רגיל וסוג מוטנטי אחד שגדל לאט יותר בעשירית, שזה המחיר הרגיל של עמידות. ההרג מתנהג לפי עקומת מינון־תגובה סטנדרטית, זהה לשני הסוגים, אלא שהמוטנטים צריכים פי 16 יותר תרופה. שום מוטציה חדשה לא נוצרת במשך השבועיים, זן נכחד כשצפוי שיישאר ממנו פחות מחצי תא, והתרופה נשמרת בריכוז קבוע ואחר כך נשטפת, בעוד שבגוף ריכוז התרופה עולה ויורד עם כל מנה. בזיהומים אמיתיים יש גם מערכת חיסון, תאים ששורדים תרופה כי הם במנוחה ולא כי הם עמידים, וחיידקים שמחליפים ביניהם גנים של עמידות. קצב גדילה של הכפלה כל ארבע או חמש שעות וקצבי ההרג נבחרו כדי להראות את הסיפור בתוך ימים, ולא נמדדו לתרופה מסוימת ולחיידק מסוים.